器官芯片因人源化、高仿生和高通量等优势，在疾病模型构建、发病机制研究和药理药效评价等领域应用广泛，目前已成为了生物医药行业的研究热点之一。那么器官芯片技术发展的限制性、未来发展方向是什么？又该如何利用好该技术推动生物医药领域的前进？

近日，上海市药物研发协同创新中心与浦东国际人才发展中心共同举办第46期science café沙龙活动。本期特别邀请了中科院上海微系统与信息技术研究所毛红菊教授和中山医院心脏外科朱铠教授团队的朱师超医师，与大家共同探讨器官芯片研究现状、挑战以及在疾病研究和药物筛选领域的应用前景和发展方向。

以下是嘉宾报告精彩内容

01 基于微流控的器官芯片构建及应用研究

毛红菊教授从技术层面详细解读了器官芯片的发展历程、应用前景、设计与制造过程，剖析了未来器官芯片的发展前景。

毛红菊教授在现场报告

器官芯片是以微流控技术为核心，将同一组织的不同细胞以特定的排列分布共同培养在特定空间中，形成具有一定生理功能的结构，用以模拟器官的主要结构及功能特征的生理结构。

器官芯片的发展

器官芯片技术的发展离不开微机电（MEMS）技术和生命科学技术的交叉融合。

MEMS技术为器官芯片提供了基础的技术支撑。MEMS技术是以微米纳米技术为基础，进行固态物理传感的独立微型系统。其与生物技术的交叉结合，发展出BioMEMS，例如给药微针、植入式微电机等；将生命科学领域实验的操作单元集成到芯片上构建片上实验体系，比如在芯片上模拟人类器官主要结构和功能特征，构建器官生理微系统，即称为器官芯片。

近年来，器官芯片发展迅速，它可以针对不同药物建立芯片模型进行高通量药物筛选；模拟多种器官生物学行为，为开发新药、毒性测试和探究疾病机制提供帮助；通过培养特定基因组的细胞还可以为个体化治疗提供帮助。目前该技术已运用在新药研发领域研究中。

未来药物研发“加速器”

器官芯片技术通过精确控制多个参数变量，如流体剪切力，因子浓度梯度，有助于探讨器官微生理环境变化；同时借助微流控技术可以实现对细胞的精确操控，有助于实现芯片上细胞有序排列，减少可变性。

仿人体器官芯片能够在体外建立更接近人体真实器官生理功能的微组织模型，具有标准化、多层次、低成本、高仿生等多种优点。可以大大缩短药物筛选的时间，提高药物筛选结果的准确性，从根本上加速药物研发速度并降低研发费用，使其成为一种高效低耗的疾病研究及药物开发工具。

器官芯片的设计与制造

设计前提：是对体内器官微环境及主要构成细胞间的比例、排列顺序等有着明确的认识，继而通过微流控芯片实现细胞的共培养，通过供给分泌物及各类机械应力的模拟，在体外实现器官的关键结构和核心功能。为了更好地重现目标器官的特征，器官芯片通常需要设计多个微腔室用于细胞和组织的培养，并需配备单独的微流控管道为类器官供给营养和排出代谢物。

制造：在设计完成后，根据结构和材料选择合适的微纳加工技术进行加工，在加工完的芯片上进行特定细胞或组织的培养，进而进行相应的生化分析或药物测试。

肝器官芯片研究及应用进展

肝脏是机体的代谢中枢，是药物筛选中常用的器官芯片。肝窦是相邻肝板间的一种腔隙，是肝细胞与血流之间具有强通透性的物质交换的生理微环境。在体外经常用肝窦模型模拟肝脏的相关和可控的生理环境。

经典的肝器官芯片模型主要有三种：三明治结构、细胞球结构和中心扩散结构。目前的三明治结构中细胞常是2D培养，无法模拟体内细胞状态；细胞球结构是三维的细胞培养结构，但无法模拟肝窦屏障；中心扩散结构仅利用芯片结构模拟肝组织的功能分区。

根据现有基础，毛教授所在团队根据肝窦结构设计芯片，利用3D细胞球打印接种，解决2D培养细胞与体内状态不一致的问题，并在芯片下层加上灌流系统，模拟肝窦结构及肝窦内微环境，设计并构建了可灌流肝器官芯片；同时也制备了多种其它组织器官芯片。他们团队的工作也获得了国家重点研发干细胞专项、国家重大专项（01专项）及国家自然科学重点基金的支持。

符合人体生理的多器官芯片系统

多器官芯片将多种器官建模在单一的设备中，成为一个"多器官芯片平台"。多器官芯片平台在不同功能区域同时构建多个组织器官，并通过芯片管道（模拟人体血管）相连接，可以模拟人体对特定物质的吸收、代谢、转化和排泄等过程。目前，多器官芯片已用于定量预测人体的药代动力学反应、模拟对组织特异性损伤的靶向免疫反应等方面研究。进一步地将多器官芯片和多种传感器模块进行集成，可实现快速而批量的传感数据收集和灵活的实时评估，有助于加速药物筛选。

发展前景

2022年7月15日，首个科学家通过类器官芯片模型向FDA申请IND的研究，利用Human-on-a-chip类器官系统所产生的数据为测试赛诺菲公司的新药sutimlimab（SAR-445088）提供了理论依据，该产品以Enjaymo品牌获得美国FDA批准，用于治疗冷凝集病[CAD]，补体级联激活导致免疫系统破坏健康红细胞。

2022年9 月29日，美国参议院一致通过了FDA现代化法案2.0，通过了“终止动物试验授权”，并且取消对生物类似物药的需要动物试验的强制要求，即放宽了非临床试验的手段要求，有助于生物类似物降低开发成本。相应政策的出台，预示着通过类器官技术平台进行药物体外测试，将会越来越多地被应用于新药研发和申报。

02 主动脉器官芯片的构建及应用

朱师超博士从临床角度出发，介绍了构建主动脉器官芯片的重要性，并分享了团队利用胸主动脉器官芯片探索发病机制、筛选治疗药物以及探索疾病危险因素机制的相关研究。

​朱师超博士在现场报告

胸主动脉病变研究现状

胸主动脉病变主要分为两类，主动脉瘤即主动脉壁的薄弱区域出现膨隆；主动脉夹层则为主动脉壁层分离，这些病变均可立即致死，但病变的形成过程常需数年。

该类疾病难以预防，目前尚无有效的干预治疗药物，只能在积极的随访过程中等待合适的时机进行手术干预，实现有效治疗。

大血管手术的凶险性较高、技术难度较大，发病率逐年增长，在《2021年中国心外科手术和体外循环数据白皮书》中，2021年大血管手术比上年度增加7370例。因此该类疾病始终为生物医学上的研究重点。

胸主动脉疾病过去的研究方法主要有三类，分别是临床标本、细胞实验和动物实验。在技术的不断发展下，利用器官芯片技术研究胸主动脉疾病为该疾病的治疗带来新的治疗前景。

“主动脉器官芯片”

朱博士所在团队，即复旦大学附属中山医院王春生/朱铠团队，在国际上首次提出“主动脉器官芯片”概念，他们利用“器官芯片技术”这一研究平台，构建了患者个体化（Patient-derived）的多种主动脉器官芯片，探讨了主动脉疾病中线粒体功能障碍的相关机制；从2D到3D，再到发展高通量芯片，建立起“主动脉器官芯片”的平台；应用3D打印、纳米制造等多种先进生物制造方案，优化了器官芯片的构建方式，解决了器官芯片构建中细胞沉降、生物力学等一系列关键问题，成果成功转化。

构建高通量芯片需要一步一步搭建地基，从构建2D芯片开始，通过微流控技术调整细胞的拉伸力量，模拟体内病变情况，拉伸幅度增加，平滑肌细胞收缩表型明显上升。在此基础上继续开发3D芯片，从各个方向进行一个多水平的拉伸作用，发现细胞在3D水平下呈现与病变时更相似的结果。基于以上研究成果继续开发高通量芯片，实现高通量筛选的同时可以降低成本，赋予其多个可变的指标，实现检测指标的可视化分析，最终实现对多种药物的筛选。

除了利用主动脉器官芯片探索发病机制、筛选治疗药物外，团队还注重探索疾病危险因素机制，尤其是一些无法通过临床标本进行研究的场景，比如喹诺酮、环境污染与主动脉疾病的相关性。

举例来看，喹诺酮作为一种常用的抗生素，对术前、术后的抗感染都有很普遍的应用。大量临床数据表明，该药物可能会增加主动脉疾病的风险，但缺乏理论依据。通过主动脉器官芯片，对芯片用药探究喹诺酮对细胞变形的影响，发现对于胸主动脉瘤患者，应该谨慎使用氟喹诺酮类药物。

发展前景

利用多器官芯片可以模拟体内多器官的联动，更接近人体实际情况；针对遗传性大血管病，主动脉器官芯片提供了筛选预防疾病发作药物的可行性，为原来仅靠手术干预的低生存率疾病提供更多的可能性；主动脉器官芯片推动精准医疗的发展，通过建立个体化主动脉器官芯片模型，进行个体化药物筛选，达到精准医疗的目的。

03 精彩问答

问题一：如何利用器官芯片技术为个体化治疗提供帮助并促进精准医疗的发展？

毛教授：根据文献报道，现有研究是将个体化的细胞、组织放入芯片中进行培养，然后进行药物筛选、选择精准的治疗方式。

圆桌论坛从左到右依次是：

邵黎明教授、毛红菊教授、朱师超博士

问题二：器官芯片除了标准化问题还有临床数据验证问题，请问目前器官芯片的临床验证发展到了什么阶段？

朱博士：实现从科学研究到临床研究需要跨越很大障碍，目前在国内范围里，还未有绿色通道允许直接从器官芯片跨入临床研究，尽管科研人员对器官芯片做了很多研究与探索工作，但仍无法跨越动物实验，直接开展临床实验。目前，器官芯片仅仅为科学研究提供了一个新的有利工具，提升了研发效率，未来器官芯片的发展还需商业化和时间的沉淀。

Science Café 沙龙

Science café 沙龙是由上海市药物研发协同创新中心与浦东国际人才发展中心共同举办，集信息交流、头脑激荡、创意融合的跨界协调合作的平台。一期一会，一杯咖啡，汇聚集体智慧，多角度探讨生物医药的创新前沿话题。自2014年起，已累计举办40余期品牌沙龙活动。

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