GLP-1药物的成功对现有NASH在研药物是打击还是利好？尽管有一些NASH药物的积极数据出来，但与礼来的triple G仍然差距甚远。

礼来的在研GLP-1/GIP/glucagon激动剂（俗称“triple G”）retatrutide，用48周减重24.2%的2期数据结果，为减肥药树立了一个新标杆。这个数据超过了礼来自己的另一款药物Mounjaro（72周减重22.5%）和诺和诺德的Wegovy（68周减重约16%）。

但更让我们关注到的，是retatrutide的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者亚组分析数据。研究中，肝脏脂肪超过10%的患者纳入了预先指定的NAFLD亚组。24周后，接受每周8mg和12mg剂量的retatrutide的患者中， 80%以上多余的肝脏脂肪完全消失。

来源|2023 ADA

礼来的首席科学和医疗官Dan Skovronsky在发布数据时评论，“将glucagon受体激动剂、GIP和GLP-1受体激动剂联合可能是retatrutide取得这个体重减轻数据的原因之一”。他还补充说，最新的数据“让我们有信心进一步在3期研究中探索retatrutide的潜力，这项研究将不仅评估减重，而是全面治疗肥胖及其并发症”。

消息公布后，礼来的股价在本周二上涨2.6%，而从事非酒精性脂肪肝（ NASH，由NAFLD发展而成的严重形式）药物研发的公司——Madrigal Pharmaceuticals (MDGL) 和 Viking Therapeutics (VKTX) 的股价应声暴跌13.3%和18.2%。国内专注NASH新药研发的拓臻生物股价更是下跌了23.5%。其他NASH概念股也都齐齐下跌。

NASH药物还值得开发吗？

retatrutide在NASH上的优异表现，是导致NASH概念股齐齐下跌的关键原因。作为一种常见的代谢疾病，截止目前全球尚无针对NASH的药物获批上市，而相关在研产品又屡屡折戟。

虽然上个月FDA拒绝了Intercept公司的FXR激动剂奥贝胆酸用于NASH 纤维化的适应症批准，但同期Madrigal和Viking发布的积极数据，又给大家带来了希望。

欧洲肝脏研究协会年会（EASL）上，Madrigal继去年12月后再次公布了THR-β受体激动剂resmetirom的积极数据，并表示即将在本月底提交上市申请。尽管面临更改主要终点的质疑，但Madrigal发布的基于核磁共振对肝脏脂肪水平的评估显示，接受剂量为每日100 mg的resmetirom治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。

Viking的同机制药物VK2809 于5月发布的2b期数据显示，最高剂量组（10mg QOD）治疗3个月后肝脏脂肪减少达到了48%。

来源|Evaluate

然而这些数据与retatrutide相比，差距甚远，因此直接导致股价暴跌。

当前正在研发的NASH药物主要针对脂肪变性、炎症和纤维化。FXR激动剂、THR激动剂和GLP-1受体激动剂是最主要的三类在研的NASH药物。那么，在retatrutide取得成功，证明triple G在NASH上的巨大潜力后，是否意味着非GLP-1类药物在NASH的开发上前景暗淡呢？

对此，有行业专家表示，非GLP-1类药物也许可以尝试开发抗纤维化药物，作为一种差异化开发路径。

目前除了礼来的retatrutide，就只有韩美的一款triple G药物efocipegtrutide在尝试开发NASH适应症。或许不远的将来，triple G将成为又一众多生物制药企业争相追逐的热点领域。

毒性问题仍是困扰

然而，与其他肠促胰岛素（incretin）一样，retatrutide的副作用仍让人担忧。

retatrutide的2期研究数据中，高剂量组（12mg）有16%的患者因副作用而退出治疗。这个数据高于Mounjaro（15mg，4%）和Wegovy（2.4mg，4%）。

问题产生了：监管方和患者到底能够耐受多大的毒性？

当然，retatrutide的数据来自于2期研究，试验人数更少，而Mounjaro和Wegovy的数据来自后期、规模更大的3期研究。但是，再好的减重效果只有在患者能够耐受药物的情况下才有可能实现。

据Evaluate的比较，与Mounjaro和Wegovy相比，retatrutide的恶心和呕吐比例更高，皮肤过敏发生率达到7%，这些都需要进一步加以评估和治疗。此外，高剂量组中还有1名患者出现了心电图QT间期延长，虽然可能与患者服用昂丹司琼治疗恶心有关，但仍需要引起关注。

对此，报告数据的耶鲁大学医学院Ania Jastreboff 博士表示，retatrutide剂量递增方案仍在优化中，3 期试验有可能会使用较慢的递增方案，且后续3期试验的剂量尚未确定。

事实上，其他GLP-1类药物也报告过类似的安全性问题。

在本届ADA会议上，勃林格殷格翰的GLP-1/glucagon受体双重激动剂survodutide的2期数据显示，最高剂量组（4.8mg）有24.6%的患者因不良反应而停止治疗，停药主要发生在剂量快速递增阶段，且大多是由于胃肠道反应。

辉瑞宣布，因在研究中发现转氨酶升高，决定放弃口服GLP-1受体小分子激动剂药物lotiglipron的开发，而选择继续另一款GLP-1小分子danuglipron的临床试验。但在此前2期糖尿病患者的研究中，danuglipron出现了与retatrutide类似的QT间期延长事件，提示这类药物有可能会引起心律问题。

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文章、图片来源：研发客公众号

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