2024年2月16日，美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics宣布，FDA已加速批准AMTAGVI™（lifileucel）的生物制品许可申请（BLA）。Lifileucel是一种肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方案，用于PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

这是全球首款获批上市的TIL疗法，也是细胞疗法用于实体瘤治疗的重大里程碑！该疗法使用的正是来源于患者体内的肿瘤浸润淋巴细胞。

击杀肿瘤最适合的“子弹”

100多年前，“化疗之父”——诺贝尔医学奖获得者保罗·埃尔利希提出了“魔法子弹”的概念：针对病原体的特殊结构特点，研制只杀伤病原体而不影响正常组织和细胞的药物。

TIL细胞、TCR-T等无疑是最适合的“子弹”。TIL细胞这种处于肿瘤组织中的免疫淋巴细胞，具备肿瘤特异性抗原识别的能力（肿瘤识别率超60%），能深入肿瘤组织内部并杀伤肿瘤细胞。

换言之，TIL细胞是击杀肿瘤细胞的一线“前锋”，其赛道成为治疗实体瘤呼声很高的疗法。而TCR-T赛道，因为疗法可靶向抗原范围广泛、浸润实体瘤效果好、对抗原敏感度高等特性，在资本纷纷入局后逐渐升温。但是，目前这两种疗法只有极少数进入临床验证阶段。

2011年，TIL领域领头羊Iovance公司从美国国立卫生院的Rosenberg教授处获得了TIL的专利许可，正式开启了TIL的商业化开发之路。Iovance公司开发出了可规模化、产业化生产的TIL治疗，并在多个实体瘤种中证明了优秀的临床疗效。

2016年，TIL治疗迎来了高光时刻。在由Rosenberg教授负责的TIL疗法临床试验中，晚期KRAS突变结直肠癌患者席琳·瑞安的肺部7个转移病灶全部消退，这一结果震惊了整个肿瘤界。由此，TIL治疗一跃成为最具潜力的肿瘤免疫治疗。同样的临床研究也在中国进行。上海市第十人民医院程忠平教授团队近年来一直在进行TIL细胞免疫治疗的临床研究，众多肿瘤晚期患者因此而受益。

虽然经历30多年的临床发展，但TIL疗法的商业化之路并不顺畅。一方面受细胞疗法整个产业在早期的发展限制——细胞成药不被接受；另一方面，TIL的生产体系较CAR-T产品复杂得多。

“TIL是从病人的肿瘤组织里提取T细胞再进行扩增，但是病人的情况不相同，不但要分析T细胞浸润在肿瘤中的原因，还要对其在肿瘤中的成分进行判定。因为没有明确的单一靶细胞，TIL没办法像CAR-T一样拿出一个标准品进行其细胞活性的描述和检测，所以，从审批和监管层面来讲，将是一个挑战，标准品的选择与制备工艺也需要进一步明确。另外，TIL也同样面对自体CAR-T的成本困境。”一位业内专家分析说。

目前，TIL细胞免疫在全球范围内已经开展了多项针对各类实体肿瘤的临床试验，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌等。

我国TIL疗法有望2025年底申报上市

本次全球首款TIL疗法的获批上市，意味着TIL疗法的商业化路径已经得到验证和初步成功。目前，国内外也有多家公司的TIL疗法进入临床阶段，其中，沙砾生物是国内进展最快的企业。

沙砾生物联合创始人、副总裁种孟阳博士介绍说，最初TIL疗法细胞培养周期大致需要40至60天。“对产业化来讲，这个周期过于漫长，患者在此期间病情往往已经恶化。这也是限制TIL疗法继续前行的主要因素。”

沙砾生物依托自有的高通量CRISPR筛选平台ImmuT Finder®、高效的TIL编辑改造平台StaViral®技术平台，以及StemTexp®技术平台等核心研发平台，开发国际领先的下一代基因敲除TIL产品，并在多项国际会议上公布了最新临床前及临床试验成果。

目前，沙砾生物共有多条肿瘤免疫细胞治疗管线。其中GT101作为中国研发进展最快的TIL产品，目前即将进入关键二期临床试验，预计于2025年底申报上市。

沙砾生物的下一代产品GT201，已经正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，成为国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。在IIT人体试验中，该产品在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效，并可以降低对于IL-2的依赖性。

沙砾生物联合创始人、CEO刘雅容介绍：“我们观察到了和海外一致的安全性和有效性数据，这一里程碑也有望将中国与海外TIL成药的差距缩短至2年以内。”

国内多款TIL疗法进入快车道

据悉，继2022年沙砾生物自主研发的GT101注射液成为国内首个获批临床的TIL药物之后，2023年，西比曼、劲风生物、天科雅、智瓴生物等多家企业纷纷跟进，临床申请（IND）密集获批，TIL疗法进入快车道。

在纳斯达克上市的首家中国细胞治疗企业西比曼生物已开展了2条TIL疗法产品管线，临床适应症为非小细胞肺癌和其他实体瘤种（胃癌、宫颈癌、头颈癌等）。2022年10月，西比曼生物新型TIL疗法C-TIL051的IND申请获FDA批准，适应证为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。

原启生物已布局了3条TIL产品管线：OriTIL-001（适应证为骨肉瘤）、OriTIL-002（适应证为宫颈癌）、OriTIL-003（适应证为非小细胞肺癌）。其中，OriTIL-001和OriTIL-002目前已通过医院伦理审核，启动了探索性临床研究。

2023年7月10日，百吉生物宣布其免疫细胞治疗药品BRG01被FDA授予快速通道资格，用于治疗复发/转移性鼻咽癌。此前，该产品已先后在中国和美国获批开展临床试验，并曾获FDA授予孤儿药资格。2024年2月1日，百吉生物宣布该公司创新TIL疗法BST02注射液也被FDA授予快速通道资格，用于治疗所有类型的肝癌（包括肝细胞癌和胆管癌）。