全球已有近8000种罕见疾病，影响着全世界约3亿患者，其中，超80%的罕见病由基因突变导致。基因治疗作为具有一次性治愈潜力的新型疗法，通过修复、替换或抑制突变基因来治疗疾病,可最大程度针对病因，纠正潜在的遗传缺陷，实现更精准有效的治疗，从而成为“孤儿药”赛道上最具潜力的选手。

然而，国内的基因治疗尚处于早期阶段，不仅原始专利严重缺失，核心专利及底层技术长期被欧美垄断，核心产品创新研发也落后于美国，要实现产业化仍有漫长的距离。

如何实现突围，跨越壁垒限制，将新技术精准转化为临床产品，加速新药研发开花结果，推动基因治疗产业创新发展走向成熟？基因治疗企业又将如何“活着”走出凛冽的资本寒冬？

不仅要有基因编辑工具，

还要有车把工具送进去

在浦东张江药谷伽利略路11号2幢，上海天泽云泰生物医药有限公司（以下简称“天泽云泰”）拥有了新一代的基因编辑工具。对于为何切入基因治疗这一赛道，天泽云泰CEO兼联合创始人赵小平坦言，其中一个重要原因是企业科学创始人、中科院动物研究所李伟在基因工程和重大疾病基因治疗上多年来的技术积淀，包括研究组建立的基于Cas12b的CRISPR基因编辑新技术。

早在2018年，李伟教授在国际上最早报道了经改造的Cas12b可实现哺乳动物系统的基因编辑。2022年又发表了MIDAS蛋白工程化改造系统，并利用该系统获得了高活性的Cas12iMax以及高保真性的Cas12iHiFi等基因编辑新工具。

天泽云泰其中一个技术平台——ViCas®CRISPR基因编辑技术平台，便是基于李伟教授发展的基因编辑新工具经过临床应用级打磨而搭建的一个全自主IP基因编辑技术平台，其中包括VG-Cas12bMax、VG-Cas12iMax、VG-Cas12iHiFi等识别多种PAM序列的高效编辑器，独有的gRNA骨架和稳定化定点修饰策略、高活性编辑器重组蛋白、以及mRNA-LNP编辑系统等。

“我们的基因组编辑工具是继Cas9、Cas12a之后的第三类高效的哺乳动物基因组编辑工具。”赵小平说。

这些新兴编辑系统非常前沿，做成产品的过程具有挑战性，国际上都没有太多可参考的经验及成熟的路径。目前，天泽云泰独家授权引进的AaCas12b相关专利在中国、中国香港、美国和日本已获得授权，在欧洲也已经进入实质审查阶段。

有了基因编辑的工具，还要有“车”把工具运送进去。这个车，就是药物（或者说载荷）递送平台。目前在研的基因疗法中，除了以CRISPR基因编辑工具的基因修复疗法为人熟知，还有以腺相关病毒（AAV）递送技术为代表的基因增补疗法，国际上将溶瘤病毒也纳入了基因治疗。而以AAV介导的基因疗法占全球基因治疗临床试验的8.1%，AAV在所有使用病毒和质粒载体的临床试验中占比达到了53%，成为目前基因疗法赛道中最重要的方式之一。

递送、基因编辑技术是天泽云泰能持续发展的动力。天泽云泰正在打造三大平台，让创新源头活水来。目前，天泽云泰已经建立了具有自主知识产权的基于AAV的病毒递送系统——ViVec®AAV载体筛选平台和基于LNP的非病毒递送系统——ViLNP®脂质纳米粒技术平台，以及基于CRISPR-Cas的基因编辑系统——ViCas®CRISPR基因编辑技术平台。

2022年4月20日，其自主研发的首个AAV基因治疗产品——VGB-R04注射液的临床试验获得默示许可，适应症为先天性凝血因子IX缺乏引起的血友病B；同年11月1日，其另一针对致盲性视网膜退行性疾病—结晶样视网膜色素变性（BCD）的基因治疗产品VGR-R01也获得了临床试验默示许可。

“百花齐放，同台竞争，起点不同，技术路径、位点也不一样。”赵小平用了八个字来总结这个千亿赛道的魅力。她笑着说：“这个赛道很有意思，超不了别人，自己想清楚去做就行。”

技术成熟一个就转化一个，

成为AAV基因递送的快跑选手

基因编辑技术的开发历经10年，从技术发现到真正的临床应用，全球最快的CRISPR基因编辑疗法才刚刚获批。相比小分子和大分子制药，基因治疗新药研发由于其复杂的技术机制、高门槛的工艺开发和大规模生产、严苛的法规监管要求、有限的产业化经验、差异化的适应症药物用量等因素，国内的基因编辑治疗尚处于早期阶段。基因治疗新药研发不仅面临着临床转化、学科指导缺乏经验，还顶着巨大的资金压力。这也是新技术走向产业化过程中必经的难题。

“天泽云泰选择了‘技术成熟一个就转化一个’的商业化路径，率先成为AAV基因递送的快跑选手，我们致力于将完全创新的生物技术、颠覆性想法转换成可借鉴的成药经验。”对十多年药物非临床和转化医学领域有深厚经验的赵小平深知，在以快取胜的生药界，研发进程速度至关重要，特别是打造出全球创新的产品。

天泽云泰成立两年，就实现了两款在研产品临床获批，尤其是BCD适应症的产品独具典型性。天泽云泰的VGR-R01是全球首个针对BCD研发的基因治疗产品，并于2022年11月获得国家药监局默示许可开展临床试验，迄今已经完成了I/II期临床试验入组。BCD会导致不可逆转的视力丧失，患者在工作年龄时即可能进展为法定盲，至今无有效治疗手段。VGR-R01给药后患者研究眼矫正视力获得了功能性提高，并且安全性良好，有望成为全球首款获批的针对BCD适应症的治疗产品。

“做科研，犹如‘长板’，而真正坚守做一个药，就如同做‘木桶’，每一块木板都要达到均衡。而我们的创新，就是不断升级打怪的过程。”赵小平还说，“遇到问题，能尽早解决就解决掉，永远不要低估监管机构在科学指导和监督上的快速发展。”

“活下去”是企业实现目标的先决条件

基因治疗是一个高壁垒、高风险、竞争激烈的赛道，合规管理和高质量发展是基因治疗创新发展的关键。从罕见病到通用病症，无疑是当下一条合适的路径选择。

对于基因治疗，罕见病无疑是最好的切入点。每个罕见病患者的背后就是一个家庭。“每月都有四五位父母打电话到公司，询问是否能针对他们孩子所患的病症开发新药。我们都很动容。”赵小平不止一次遇到过罕见病患者父母的求助，希望国内的基因治疗公司能开发相应的药物，甚至有愿意自费资助研发的个例。但“活下去”是企业实现目标的先决条件。

“目前国内的大部分临床中心和医生比较有经验的领域都是大适应症，因此罕见病的临床开发也面临着较大的挑战。”赵小平说。

罕见病市场很小，研发难度大且周期长，而且支付体系不健全。即使产品未来的病人覆盖率是100%，可能也只是几个亿的收入，可能连早期的研发成本都覆盖不了。

“但其实罕见病给了基因治疗企业一个比较清晰的路径来证明这种新技术的可行性和安全性。”赵小平一言以蔽之。

2022年9月底，天泽云泰突然接到了上海儿童医学中心（以下简称“儿中心”）一位朋友的电话，说国内有一群患有一种罕见病的小患者家长找到他们，希望通过医院找到基因治疗企业，来帮助这些患有AADC缺乏症的小患者们。因为2022年7月，Upstaza™（eladocagene exuparvovec）获得欧盟委员会的上市许可，这是第一个获批的针对AADC缺乏症的疗法，但在中国并没有上市。

当时，天泽云泰针对帕金森症开发的VGN-R09b所提供的AADC基因是可以治疗这群患者的。天泽云泰的团队和儿中心的团队以最快的时间完成了前期准备，并在今年的3月份完成了第一例患者给药，迄今已完成了6位患儿的给药治疗。赵小平高兴地继续讲述着，“医生们经常看到患儿家长发来小朋友的视频，之前完全瘫软的孩子现在会和家长抢玩具了，看到不喜欢的东西会拿手推开了，家长们都非常激动。这让我们也深刻体会到了生物医药的发展为老百姓带来切实的幸福感和获得感。”

对于基因治疗公司，特别是作为早期的毫无经验可以参考的先行者，都会选择做一些风险相对较低的适应症，把自身的商业化逻辑走通。

对当前的核心技术瓶颈、产业化经验匮乏、支付体系和监管等方面的挑战，政府要引导企业全球化布局能力；而企业面对行业资本寒冬，需要更加审慎思考如何建立差异化优势进行融资，从而来支持产品管线的早期研发和未来临床开展。

“中国的基因治疗产业在未来三年到五年或将迎来第一款产品上市。”面对基因治疗产业越发火爆，赵小平表示：“虽然竞争会很激烈，但大家的技术不同，建立差异化产品管线，会更加促进技术研发或产品开发的进度，加快临床转化。未来，或将迎来基因治疗产业的百花齐放。”