核药（放射性药品）经历了半个多世纪的发展历程，从早期的诊断性核药到治疗性核药，再到靶向治疗性核药，其优势逐渐凸显，治疗领域也覆盖了多种疾病。但较其他类型的创新药，核药的发展仍处于起步阶段，面临着诸多挑战。
2月28日, 复旦大学上海市药物研发协同创新中心和浦东国际人才发展中心共同举办了第52期Science Cafe 系列沙龙活动。本次活动主题为“核药创新与发展”，活动特别邀请了晶核生物联合创始人兼首席执行官余海华博士，分享靶向放射性核素疗法的现状与发展。
▲余海华博士现场分享
从放射性物质的发现到靶向放射性核素疗法
核药的起源可追溯到1861年，Niépce de Saint-Victor发现了铀盐可使照相底片曝光 ，由此推理出铀可发出人眼看不见的射线。随后经历了近一个世纪的探索与发现，放射性物质被开发成了放射性药物，1951年全球首款放射性药物131I-碘化钠获批上市。而后，随着断层扫描技术概念的提出，单光子发射计算机断层扫描成像（Single－Photon Emission Computed Tomography，SPECT）和正电子发射断层扫描成像（Positron Emission Tomography，PET）技术先后问世，伴随SPECT/CT和PET/CT成像设备的上市，核药得到了广泛的应用，治疗性核药也获得了极大发展。2002年，首款放射性免疫疗法（Radioimmunotherapy，RIT）药物Zevalin获批上市，该药的上市标志着核药开启了靶向放射性核素疗法的新时代。此后，治疗性核药陆续上市。2013年，全球首个α-粒子辐射放射性治疗药物Xofigo获批上市，用于前列腺癌（CRPC）治疗；2018年首款肽受体放射性核素疗法（Peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）药物Lutathera获批上市，用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤；2022年放射性配体疗法（Radioligand therapy，RLT）药物Pluvicto获批上市，用于治疗前列腺癌。随着核药技术的进步，更多的靶向核药正在不断地探索与发展中。
核药的构成和作用原理
核药可谓是一种靶向放射性核素疗法（Targeted Radionuclide Therapy，TRT），其由前体和放射性核素组成，与ADC类似，前体的结构是由螯合物、连接体和配体三部分组成。前体各部分结构功能包括：螯合物可螯合放射性核素，发挥成像或治疗的作用；配体是具有靶向性的分子构成，如抗体、多肽和小分子等；连接体则用于链接螯合物和配体。因此，核药可以发挥可视化成像和治疗作用，同一前体因偶联不同的放射性核素而成为诊断性靶向核药（i-TR）或治疗性靶向核药（t-TR）。TRT疗法可先采用放射性损伤较弱的i-TR筛选适合的患者，随后采用放射性杀伤力较强的t-TR治疗患者。
靶向放射性核素疗法的优势
核药有着多种优势，首先其独特的优势是，通过物理的电离辐射杀死肿瘤，有着交叉火力效应（CE）、辐射诱导旁观者效应（RIBE）和远隔效应（AbsE）抑制的优势；其次是灵活性的优势，有多种α或β辐射体作为弹头供选择，并可基于肿瘤大小自由切换。另外，核药可直接靶向癌细胞和肿瘤微环境，可见即可“治”。同时，针对肿瘤细胞富集低或者脱靶的患者，还可采取诊断核药来预判治疗核药对病人获益的可能性。
核药开发的影响因素
影响核药开发的因素很多，包括核素、配体、半衰期、生产、连接体、靶点等等，相较其他类型药品，核药的开发难度大、门槛高。
核素是重要的因素之一，核素常见的包括α和β核素，如223Ra、225Ac、90Y和177Lu核素等，核素的选择取决于患者适应症，需要考虑核素的电离辐射类型（α、β、γ）和肿瘤的特性与敏感度问题，核素的选择还受到企业生产资质、运输流程以及法律法规要求等条件限制。
其次是靶点的选择，目前核药靶点主要集中在前列腺特异性膜抗原（Prostate-specific membrane antigen，PSMA）和生长抑素受体（Somatostatin receptors，SSTR）两个靶点上，其他如Her2、KARS、EGFR等靶点均处于临床试验探索中，靶点的特异性是核药靶点选择的关键，靶点的选择也取决于配体设计与选择。
第三是配体，核药的开发需要考虑配体的来源性、亲和力、特异性和稳定性等问题，配体直接影响着核药到达肿瘤病灶的速度和路径。目前配体包括小分子、多肽和抗体等，其中抗体做配体的核药研究较多，虽然抗体的来源性较好，但其毒副作用问题不可小觑，核药开发对血液毒性控制严格，因此抗体作为核药的配体还需要不断探索。相比而言，小分子和多肽由于可快速到达肿瘤病灶，也有很大的优势。
第四是半衰期，核药的半衰期直接关系着药物有效期的长短，半衰期短会增加核药开发的成本。同时，运输和配送能力也影响核药的开发。诊断性核药一般配送控制在几个小时，有的也可在医院里完成制备。
第五是连接体（linker），连接体也可成为调节器，可调节配体和核素靶头改变核药的亲和力、靶向路径，也包括调节核药的作用力和在肿瘤的滞留时间等。
此外，就核药生产方面，中国的核药生产比较稀缺，目前主要集中在几个传统的核药开发公司，如中国同辐和东诚药业以及华谊等公司，虽然其他药企也陆续进军核药生产，但仍为稀缺产品。
下一代核药研发考量
下一代核药主要充分考虑以上几个核药影响因素，不断优化，探索升级，如探索靶向肿瘤微环境、双配体和多功能调节器等。此外，也可考虑多射线形式，或利用协同机理进行组合方向的创新，发挥核药射线独特优势。
活动现场
Science Café 沙龙
Science café 沙龙是由上海市药物研发协同创新中心与浦东国际人才发展中心共同举办，集信息交流、头脑激荡、创意融合的跨界协调合作的平台。一期一会，一杯咖啡，汇聚集体智慧，多角度探讨生物医药的创新前沿话题。自2014年起，已累计举办50余期品牌沙龙活动。
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往期回顾
Science Café 第50期：小核酸药物的发展现状与趋势